Adenocarcinoma gástrico

El adenocarcinoma gástrico es el tipo de patología más común en el cáncer gástrico (alrededor del 90% de todos los cánceres gástricos). El desarrollo del adenocarcinoma gástrico comienza con la mucosa gástrica normal y experimenta un proceso gradual de desarrollo de "inflamación crónica → gastritis atrófica → metaplasia intestinal → displasia (neoplasia intraepitelial)", donde cada etapa va acompañada de una acumulación anormal a nivel molecular. El mecanismo central se puede dividir en tres enlaces principales: detonantes externos, impulsor inflamatorio crónico y anomalías genéticas moleculares [1, 2].

Los factores ambientales externos son las causas principales del adenocarcinoma gástrico, entre ellos, la infección por *Helicobacter pylori* (*Hp*) es el factor carcinógeno clase I más definitivo (identificado por la OMS), y otros factores exacerban el daño mediante efectos sinérgicos o superpuestos, como la ingesta crónica de una dieta alta en sal y predisposición genética [3].

• Destrucción de la barrera mucosa y atrofia epitelial: los factores inflamatorios (como IL-1β, TNF-α) inhiben la proliferación y diferenciación de las células epiteliales de la mucosa gástrica, llevando a la atrofia de las glándulas fúndicas (disminución de la secreción ácida gástrica), reduciendo aún más la resistencia de la mucosa frente a los factores dañinos;

• Metaplasia intestinal (MI): Para adaptarse al ambiente de reducción del ácido gástrico, el epitelio de la mucosa gástrica es reemplazado por el epitelio intestinal (como la aparición de células caliciformes y células absorbentes), y este proceso va acompañado de cambios en los patrones de expresión génica (como la regulación al alza de las marcas de epitelio intestinal como CDX2 y MUC2), y el epitelio de metaplasia intestinal tiene una mayor actividad proliferativa y es más propenso a la acumulación de mutaciones.

• Displasia (neoplasia intraepitelial): La metaplasia intestinal avanza ulteriormente, las células epiteliales presentan anomalías morfológicas y estructurales (como núcleos grandes, nucléolos evidentes y arreglo desordenado), y la proliferación celular sale de control (como el índice Ki-67 elevado), pero aún no ha roto a través de la membrana basal (pertenece a "lesiones precancerosas"), esta etapa es un nodo clave para revertir el cáncer, y si no se interviene, aproximadamente del 5% al 10% de las displasias moderadas a severas progresarán a adenocarcinoma en 5 años [4].

Con la acumulación del daño mucoso, las células de la mucosa gástrica desarrollan gradualmente mutaciones genéticas, anomalías cromosómicas y cambios epigenéticos, llevando finalmente a fenotipos malignos como "proliferación ilimitada, anti-apoptosis e invasión metastásica".

• Activación de la vía RAS-MAPK: Aproximadamente del 10% al 20% de los adenocarcinomas gástricos tienen mutaciones en los genes *KRAS* o *NRAS*, lo que lleva a una activación continua de la vía, promoviendo la proliferación celular e inhibiendo la apoptosis.

• Activación de la vía PI3K-AKT-mTOR: Aproximadamente del 30% al 40% de los adenocarcinomas gástricos tienen mutaciones en el gen *PIK3CA* (que codifica las subunidades catalíticas de la PI3K) o inactivación del gen *PTEN* (que regula negativamente la vía PI3K), lo que puede promover el metabolismo celular, angiogénesis e invasión después de la activación de la vía.

• Mutación del gen TP53: Una de las mutaciones más comunes en adenocarcinoma gástrico (incidencia de alrededor del 50%-60%), *TP53* es el "guardián del genoma" que pierde la función de reparación del daño al ADN e induce apoptosis tras la mutación, permitiendo que las células anormales sobrevivan y acumulen más mutaciones;

• Infección por virus Epstein-Barr (EBV): Aproximadamente el 10% de los adenocarcinomas gástricos están asociados a la infección por EBV (cáncer gástrico asociado al EBV), lo que activa vías como NF-κB y PI3K mediante proteínas codificantes como la proteína de membrana latente 1 (LMP1), promoviendo inflamación y proliferación celular, mientras que la infección por EBV puede llevar a una metilación del ADN anormal (como el silenciamiento de genes supresores de tumores) [5].

• Metilación del ADN: Por ejemplo, la hipermetilación de la región promotor de los genes supresores de tumores *p16INK4a* y *MLH1* lleva al silenciamiento génico (incapacidad para expresar proteínas) y pérdida de funciones de regulación del ciclo celular y reparación del ADN, respectivamente.

• Modificaciones de histonas: como la desacetilación de histonas (HDAC) lleva a la concentración de cromatina, e inhibe la transcripción de genes supresores de tumores.

• Las CAFs secretan componentes de MEC como colágeno y fibronectina, formando una barrera física que impide la infiltración de células inmunes. Al mismo tiempo, secreta citoquinas como IL-6 y TGF-β para promover la proliferación e invasión de las células tumorales.

• Células inmunosupresoras (como los Tregs) secretan IL-10, TGF-β, lo que inhibe la función de las células T efectoras, llevando a "evasión inmune" y permitiendo el crecimiento de células tumorales.

Diagrama: Patogénesis del Adenocarcinoma Gástrico (Infección por Hp, dieta alta en sal, respuesta inflamatoria, cambios genéticos y epigenéticos)

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