Carcinoma hepatocelular

El carcinoceloma hepatocelular es el tipo más común de cáncer primario de hígado a nivel mundial (representa entre el 70% y el 90% del cáncer primario de hígado) y una de las principales causas de muertes por cáncer. El desarrollo del cáncer de hígado tras la lesión de los hepatocitos es un proceso patológico complejo multietápico y multifactorial que implica cambios genéticos moleculares y anormalidades microambientales, y su lógica central es un círculo vicioso de "lesión continua → reparación anómala → malignidad celular → progresión tumoral". Este proceso suele tardar años o décadas, y el mecanismo del daño varía ligeramente entre diferentes desencadenantes (por ejemplo, virus de la hepatitis B, alcohol, enfermedad hepática graso no alcohólica, etc.), pero existen similitudes en las vías finales[1].

1. Infección viral (VHB/VHC, el principal desencadenante);

2. Daño hepático alcohólico;

3. Enfermedad hepática graso no alcohólica (NAFLG/NEH);

4. Carcinógenos químicos (por ejemplo, aflatoxina B1, AFB1)[2].

Tras la necrosis/apoptosis del hepatocito, el hígado libera "factor de crecimiento de hepatocitos (FGH)" para estimular la prolifer regeneración (regeneración) de los hepatocitos residuales, pero una prolifer demasiado rápida aumenta la probabilidad de errores de replicación del ADN (equivalente a "más replicación, mayor riesgo de mutación");

Las células estrelladas hepáticas (CEH) se activan por factores inflamatorios y se convierten en "miofibroblastos", secretando grandes cantidades de colágeno para formar fibrosis hepática - la fibrosis no solo lleva a una deformación estructural del hígado, sino que forma un "microambiente hipóxico" (las fibras de colágeno comprimen los vasos sanguíneos y reducen el flujo sanguíneo), y la hipoxia activa al "factor inducible por hipoxia (HIF-1α)", que posteriormente promueve la angiogénesis tumoral (abriendo el camino para el cáncer).

Las células inflamatorias (macrófagos, células T) continúan infiltrándose, y los factores inflamatorios liberados (como IL-6) promueven la supervivencia y proliferación de los hepatocitos a través del "vía JAK-STAT3", incluso si las células ya tienen daño en el ADN, son "retentivamente forzosas" en lugar de ser eliminadas por apoptosis (que es el mecanismo central del "cáncer inflamatorio")[3,4].

• p53: El gen supresor de tumor más comúnmente inactivado (las mutaciones p53 están presentes en aproximadamente el 50% de los CH), que no puede prevenir la división celular dañada después de su inactivación y no puede inducir apoptosis anómala, resultando en "supervivencia indefinida" de las células mutantes;

• p16INK4a: Inactivado por metilación o delección, incapaz de inhibir al "quinasa dependiente de ciclina (CDK4/6)", resultando en pérdida del ciclo celular (entrada directa desde la fase G1 a la fase S, omitiendo los puntos de control de reparación del ADN);

• PTEN: gen fosfatasa, que no puede inhibir al "vía PI3K-Akt" después de su inactivación, y la activación continua de esta vía promoverá la proliferación celular, inhibirá la apoptosis y aumentará la invasión celular.

• Familia Ras (K-Ras, H-Ras): Activación continua de la "vía Ras-MAPK" tras mutación, que es la señal central de proliferación celular, "forzará" a los hepatocitos a dividirse indefinidamente;

• β-catenina: molécula clave de la vía de señalización Wnt, se acumula en las células tras mutar, se une a factores de transcripción al entrar en el núcleo, promueve la expresión de genes relacionados con proliferación como "ciclina D1 y c-Myc", e inhibe la diferenciación celular (manteniendo las células en un estado de proliferación "inmaduro");

• MET: El gen receptor del FGH, que se activa continuamente tras amplificación o mutación, promueve la proliferación y migración de los hepatocitos (abriendo el camino para metástasis posteriores)[5,6].

Inicio de angiogénesis: El factor inducible por hipoxia (HIF-1α) activado por el microambiente hipóxico promueve la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que atrae células endoteliales para migrar al tejido tumoral y formar "vasos sanguíneos tumorales anómalos" - un marcador clave del cáncer, ya que las células tumorales necesitan vasos sanguíneos para proporcionar nutrientes para crecer desde "nódulos de milímetros" hasta "tumores de centímetros";

Escape inmune: Las células tumorales eluden la eliminación por el sistema inmunológico de varias maneras:

1. Expresando la molécula "PD-L1", que se une al PD-1 de las células inmunes (células T) e inhibe la actividad de las células T;

2. Secreta "factor de crecimiento transformante β (TGF-β)" para inducir agregación de células T reguladoras (Treg) e inhibir la respuesta inmune;

3. Reduce la expresión del "complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)", de modo que las células inmunes no pueden reconocer las células tumorales[7].

Escape inmune: Las células tumorales eluden la eliminación por el sistema inmunológico de varias maneras:

1. Expresando la molécula "PD-L1", que se une al PD-1 de las células inmunes (células T) e inhibe la actividad de las células T;

2. Secreta "factor de crecimiento transformante β (TGF-β)" para inducir agregación de células T reguladoras (Treg) e inhibir la respuesta inmune;

3. Reduce la expresión del "complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)", de modo que las células inmunes no pueden reconocer las células tumorales^[7].

   

Diagrama de los mecanismos del carcinoceloma hepatocelular

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