Estrés del Retículo Endoplásmico

Las proteínas secretoras y transmembrana se sintetizan en los polisomas y se translocan al retículo endoplásmico (RE), donde a menudo son modificadas por la formación de puentes disulfuro, glicosilación unida a aminoácidos y plegamiento. El RE contiene una reserva de proteínas chaperonas moleculares que incluyen calnexina, BiP y proteína desisomerasa de disulfuro (PDI). Calnexina es una proteína de unión al calcio en la membrana del RE que retiene las glicoproteínas recién sintetizadas dentro del RE para asegurar el plegamiento adecuado y el control de calidad (1,2). El plegamiento irregular de proteínas dentro del RE aumenta la síntesis de BiP, que se une a las proteínas mal plegadas para evitar que formen agregados y ayudarlas a replegarse adecuadamente (3).

PDI cataliza la formación e isomerización de los puentes disulfuro necesarios para que una proteína alcance su estado nativo (4). Los estudios han encontrado que la proteína residente del RE oxidoredoxina endoplasmática-1 (Ero1) proporciona potencial oxidante al RE en Saccharomyces cerevisiae (5). Ero1-Lα es una glicoproteína N-unida a membrana del RE que promueve el plegamiento oxidativo de proteínas (6). Las alteraciones de la homeostasis del RE conducen al acumulo de proteínas desplegadas. El RE ha desarrollado un mecanismo adaptativo llamado respuesta a proteína desplegada (UPR) para contrarrestar el plegamiento comprometido de proteínas (7). Esto está regulado por proteínas como el factor de transcripción unido a membrana sitio proteasa 2 (MBTPS2) y la quinasa serina/treonina IRE1 (8-12). La quinasa eIF2α PERK es una proteína transmembrana residente del RE que acopla las señales de estrés del RE con la inhibición de traducción. El estrés del RE aumenta la actividad de PERK, que fosforila eIF2α para reducir la traducción de proteínas. La activación de PERK durante el estrés del RE se correlaciona con la autofosforilación de su dominio cinasa citoplasmático (13,14). La fosforilación de PERK en Thr980 puede servir como marcador de su estado de activación.

Durante el estrés del RE, el nivel de expresión de CHOP se eleva y CHOP funciona para mediar la muerte celular programada (15).

Señalización de la UPR y vías downstream. Los 3 sensores de estrés del RE (PERK, IRE1, ATF6) al liberarse de BiP, PDIA5, 6 inician cascadas de señalización mediante producción de factores de transcripción (ATF4, XBP1s, ATF6f) y procesos asociados como RIDD, activación NFjB y ERAD para abordar la carga de proteínas mal plegadas en el RE. Al modular el output transcripcional y la demanda translacional, la UPR intenta restablecer la homeostasis del plegamiento de proteínas del RE y promover la supervivencia celular. Si el estrés del RE no puede resolverse, entonces se activan mecanismos para promover la muerte celular.