Vía de formación sináptica y señalización de ApoE

La proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de densidad baja (LRP1) es un receptor transmembránico tipo I que media la endocitosis de diversos ligandos, incluidas las apolipoproteínas y la tau. Ambas proteínas están vinculadas genéticamente y patológicamente a la enfermedad de Alzheimer (EA) (1,2). La apolipoproteína E humana (ApoE) es un componente de las lipoproteínas circulantes; cuando existen tres variantes genéticas humanas de ApoE (ApoE2, ApoE3 y ApoE4), estas exhiben propiedades distintas de unión al receptor y contribuyen diferencialmente al progreso de la EA a través de un mecanismo celular que no se comprende bien (2). La señalización sináptica alterada es uno de los mecanismos propuestos que contribuye a la función neuronal alterada, lo cual se correlaciona con la enfermedad (3-5).

La proteína de densidad postsináptica 95 (PSD95) es un miembro de la familia de proteínas asociadas a membrana guanilato quinasa (MAGUK), que funciona como una proteína de andamiaje para promover el ensamblaje y la función del complejo de densidad postsináptica (6,7). En la presinapsis, las sinapsinas funcionan para regular la liberación de neurotransmisores (8,9). La fosforilación dinámica de PSD95 en Ser295 refleja señalización sináptica que puede alterar la función sináptica (10). Además de PSD95, los receptores glutamatérgicos postsinápticos, incluidos los receptores AMPA-(ácido α-amino-3-hidroxí-5-metil-4-isoxazolopropiónico) pueden ser fosforilados directamente. La fosforilación del Receptor 1 de AMPA (GluA1) en Ser831 o Ser845 altera la función del canal iónico del receptor AMPA para cambiar la eficacia sináptica (11). CREB es un factor de transcripción bZIP que activa genes diana a través de elementos de respuesta a cAMP. CREB se activa por fosforilación en Ser133 mediante varias vías de señalización, incluyendo Erk, Ca2+, señalización de estrés, así como señalización sináptica (3).