Las células Caco-2 de cáncer de colon humano son una línea celular derivada del adenocarcinoma colorectal humano, aislada por primera vez en 1975 a partir de tejido de carcinoma rectal in situ de un paciente blanco masculino de 72 años. Esta línea celular puede diferenciarse en células monocapa con morfología similar a las células epiteliales bajo condiciones de cultivo in vitro y exhibe características polarizadas como uniones estrechas y microvellosidades, lo que la convierte en un modelo ideal para estudiar la absorción intestinal, el metabolismo y la función de barrera. Es una línea celular ampliamente utilizada para estudiar el comportamiento biológico y los mecanismos de los fármacos contra el cáncer de colon. Según los resultados de la búsqueda, las células Caco-2 han sido utilizadas en diversos experimentos para estudiar su proliferación, apoptosis y sensibilidad a los fármacos.
El efecto de los fármacos sobre las células Caco-2:
Aspirina: Los estudios han demostrado que la aspirina puede inhibir significativamente la proliferación de las células Caco-2 e inducir su apoptosis. Este efecto tiene una dependencia significativa de la dosis y el tiempo [4,13].
Celecoxib: El celecoxib inhibe la proliferación de las células Caco-2 suprimiendo la expresión del ARNm de COX-2 y Survivin [11,14].
Cisplatino: El cisplatino puede inducir apoptosis en las células Caco-2, y este efecto es dependiente de la dosis con la concentración de cisplatino [3].
Ogefitinib: Gefitinib inhibe la proliferación de las células Caco-2 e induce apoptosis celular en una manera dependiente de la concentración y el tiempo [8].
Polifenoles del té: Los polifenoles del té pueden inducir apoptosis en las células Caco-2 y afectar la actividad de la proteína RhoA [9].
Abamectina B154: Este compuesto inhibe la proliferación de las células Caco-2 bloqueándolas en las fases G0/G1 y S [5].
Mecanismos genéticos y moleculares:
Gen OANXA2: Los estudios han demostrado que la knockout del gen ANXA2 inhibe significativamente la proliferación y la capacidad de migración de las células Caco-2, pero no tiene un efecto significativo sobre su apoptosis [12,17].
OmicroARN-145: La sobreexpresión del microARN-145 puede ralentizar la tasa de migración de las células Caco-2 e inhibir su crecimiento [6].
Otros estudios:
Método de cultivo libre de suero: Las células madre Caco-2 pueden ser enriquecidas mediante el método de cultivo libre de suero, lo que proporciona un nuevo método para estudiar las células madre tumorales [15].
Estrés oxidativo: Los estudios han encontrado que el estrés oxidativo puede inducir daño y muerte en las células Caco-2 [1].
Mecanismo de transporte intestinal: Las células Caco-2 se utilizan para estudiar los procesos de transporte de fármacos y absorción intestinal, como su captación de fosfolípidos en liposomas [10].
La línea celular Caco-2 tiene un valor importante de aplicación en la investigación del cáncer de colon, y sus características de proliferación, apoptosis y sensibilidad a los fármacos se utilizan ampliamente para explorar el mecanismo de acción de los fármacos antitumorales y las redes reguladoras genéticas. Estos estudios no solo contribuyen al entendimiento del comportamiento biológico del cáncer de colon, sino que también proporcionan una base experimental para desarrollar nuevas estrategias de tratamiento.
El mecanismo específico mediante el cual la aspirina inhibe la proliferación e induce apoptosis en las células Caco-2 de una manera dependiente de la dosis y el tiempo no ha sido descrito detalladamente en la información que he buscado. Sin embargo, podemos inferir algunos posibles mecanismos de acción a partir de investigaciones relevantes.
La aspirina es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que se conoce por reducir la producción de prostaglandinas al inhibir la ciclooxigenasa (COX), ejerciendo así efectos antiinflamatorios y anticancerígenos. Se ha demostrado que la aspirina puede inducir apoptosis en otros tipos de células cancerosas, y este efecto está positivamente correlacionado con la concentración del fármaco y la duración de la acción [23,24,18].
Específicamente para las células Caco-2, aunque no hay evidencia directa que sugiera cómo la aspirina afecta a estas células, se puede especular que su mecanismo de acción podría estar relacionado con los siguientes puntos:
Inhibición de COX: La aspirina reduce la producción de prostaglandinas al inhibir las enzimas COX, lo que puede llevar a cambios en las vías de señalización intracelular, afectando así la expresión de genes relacionados con el ciclo celular y la apoptosis [22].
Regulación de proteínas de la familia Bcl-2: En otros tipos de células cancerosas, la aspirina puede regular la expresión de proteínas de la familia Bcl-2 como Bax y Bcl-2, promoviendo así la apoptosis celular [21,24,25]. Esto también podría ser un mecanismo importante mediante el cual la aspirina induce apoptosis en las células Caco-2.
Activación de la vía p38 MAPK: Los estudios han demostrado que la aspirina puede inducir apoptosis celular al activar la vía p38 MAPK [19]. Esta vía está involucrada en la regulación de la apoptosis en varios tipos celulares.
¿Cómo ejerce el celecoxib su efecto al inhibir la proliferación de células Caco-2 a través de la expresión del ARNm de COX-2 y Survivin?
El celecoxib ejerce principalmente su efecto al inhibir la proliferación de células Caco-2 mediante la regulación a la baja de la expresión del ARNm de COX-2 y Survivin. Específicamente, el celecoxib puede reducir significativamente la expresión de la proteína COX-2, y este efecto es dependiente de la dosis [27]. Además, el celecoxib puede regular a la baja la expresión del ARNm de Survivin y su proteína, aunque su efecto inhibitorio sobre el ARNm de Survivin es relativamente débil [28].
Mecánicamente, el celecoxib reduce la producción de mediadores inflamatorios al inhibir la expresión de COX-2, lo que puede afectar la expresión de Survivin. La survivina es una proteína antiapoptótica, y una disminución en su nivel de expresión ayuda a inducir apoptosis celular, inhibiendo así la proliferación de las células tumorales [26,28,30].
¿Cuál es el mecanismo específico de la apoptosis inducida por cisplatino en células Caco-2?
El mecanismo específico de la apoptosis inducida por cisplatino en células Caco-2 involucra la activación de múltiples vías de señalización y moléculas. Se puede resumir como sigue:
Daño al ADN y activación de p53: El cisplatino primero causa daño al ADN, seguido por la activación de la proteína p53. P53 es un gen supresor tumoral que, cuando se activa, promueve el arresto del ciclo celular y finalmente induce apoptosis celular [31].
Inhibición de MDM2 y estabilización de p53: La activación de p53 lleva a la degradación de MDM2 (un regulador negativo de p53), mejorando así la estabilidad de p53. Este mecanismo asegura que p53 pueda realizar efectivamente su función proapoptótica [31].
Activación de caspasa-9 y caspasa-3: La activación de p53 induce la activación de la caspasa-9. La caspasa-9 activa posteriormente el efector homólogo de la caspasa-3, iniciando así el programa de apoptosis celular [31].
Inhibición de MDM2, MD2K y XIAP: El cisplatino también aumenta la sensibilidad celular a las señales apoptóticas al inhibir proteínas antiapoptóticas como MDM2, MD2K y XIAP. La inhibición de MDM2 y MD2K ayuda a reducir la inhibición de las señales apoptóticas, mientras que la inhibición de XIAP promueve directamente la activación de la caspasa-3 [31].
Activación de FLIP: FLIP (Proteína Interactuante Similar a FADD) se activa bajo tratamiento con cisplatino, lo que puede ayudar a aumentar la activación de la caspasa-8 y promover ulteriormente la transmisión de señales apoptóticas [31].
Activación de la vía mitocondrial: El cisplatino también puede inducir apoptosis celular a través de la vía mitocondrial. Específicamente, el cisplatino causa que las mitocondrias liberen citocromo c, activando caspasa-9 y caspasa-3, llevando finalmente a la apoptosis celular [33].
Estrés oxidativo y producción de ERO: El daño al ADN inducido por cisplatino también puede desencadenar estrés oxidativo, aumentando la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO). Estas ERO no solo pueden dañar directamente las células, sino que también promueven la apoptosis celular al activar vías de señalización apoptóticas aguas abajo [33].
Regulación del proceso de autofagia: En algunos casos, el cisplatino también puede afectar la supervivencia celular regulando el proceso de autofagia. Por ejemplo, la fosforilación de p62/SQSTM1 y la formación de autofagosomas pueden proteger las células de la muerte inducida por cisplatino [32].
El mecanismo específico de la apoptosis inducida por cisplatino en células Caco-2 es multifacético, incluyendo activación de p53 causada por daño al ADN, inhibición de MDM2 y XIAP, activación de proteínas de la familia caspasa e involucramiento de vías mitocondriales y estrés oxidativo.
Referencias
1. Efecto de los extractos de Cornus canadensis cultivados en Manitoba sobre la recuperación de células Caco-2 desde el daño oxidativo inducido por H2O2. [PMID: 31357693]
2. Firmas moleculares de compuestos N-nitrosos en células Caco-2: implicaciones para la carcinogénesis del colon. [PMID: 19221148]
3. Li Shiqing, Chen Fumin, Luo Jun et al. Efectos del cisplatino sobre la proliferación/apoptosis y expresión de proteínas Bcl-2, Caspase3, Caspase9 en la línea celular de cáncer de colon Caco-2 [J]. World Chinese Digest Journal,2015.
4. Chen Xiaoyan, Wu Yingqiang, Zhu Rong et al. Relación entre la apoptosis inducida por aspirina en células de cáncer de colon humano Caco-2 y Lgr5 [J]. Medical Herald,2021.
5. Liu Can, Sheng Jiping, David Yue et al. Descubrimiento y mecanismo de componentes inhibidores en el endosimbionte AB154 de Bacillus subtilis contra la actividad del cáncer de colon humano Caco-2 [J]. Journal of Chinese Food Science,2017.
6. Liu Huifang, Li Jian, Han Shuangyin et al. El efecto del microARN-145 sobre el comportamiento biológico de las células de cáncer de colon humano Caco-2 [J]. Journal of Xinxiang Medical University,2016.
7. Liu Dong, Zhang Chengliang, Yang Yan et al. Expresión y actividad metabólica de la esterasa de ácidos carboxílicos en células de cáncer de colon humano Caco-2 [J]. World Chinese Digest Journal,2010.
8. Sun Jinhui, Li Chunchao, Fan Xuanyan et al. Efectos del Gefitinib sobre la proliferación y apoptosis de células de cáncer de colon humano Caco-2 [J]. Journal of Guangdong Medical University,2021.
9. Dong Lihua, Zhu Xu, Jiang Shizhu et al. Efectos de los polifenoles del té sobre la apoptosis y actividad de proteína RhoA en línea celular de cáncer de colon humano Caco-2 [J]. Journal of Practical Clinical Medicine,2014.
10. Los liposomas de fosfatidilcolina enriquecidos con ácido docosahexaenoico y eicosapentaenoico mejoran la permeabilidad, transporte y captación de fosfolípidos en células Caco-2. Z. Hossain, H. Kurihara et al. [PMID: 16477371]
11. Luo Siming, Liu Yanfang, Han Zhenkui et al. El celecoxib inhibe la proliferación de células de cáncer de colon humano Caco-2 y su mecanismo molecular [J]. Journal of Clinical and Experimental Medicine,2013.
12. Zhang Caixia, Wu Haojie, Feng Yan et al. Regulación del comportamiento de células de cáncer de colon rectal humano Caco-2 y estructura citoesquelética por ANXA2 [J]. Journal of Chinese Cell Biology,2013.
13. Wu Junsong, Liu Jian. Efectos de la aspirina sobre la proliferación y apoptosis de la línea celular de células resistentes al fármaco del cáncer colorectal Caco-2 [J]. Chinese Journal of Geriatric Health Care Medicine,2014.
14. Zhang Qian, Guo Donglai, Han Zhenkui et al. Mecanismo molecular del Selaisib en la inhibición de la proliferación de células de cáncer de colon humano Caco-2 [J]. International Journal of Surgery,2013.
15. Xiong Ting. Estudio sobre el enriquecimiento preliminar de células madre de cáncer de colon humano Caco-2 mediante método de cultivo libre de suero [D]. Central South University,2012.
16. Zhu Meiling, Wan Jun, Li Hong et al. El efecto inhibitorio del gen K-RAS2 silvestre sobre el crecimiento de células de cáncer de colon humano [J]. Journal of Military Medical College,2006.
17. Feng Yan, Xiao Li, He Huimin et al. Efectos de ANXA2 sobre la apoptosis en células Caco2 [J]. Journal of Shaanxi Normal University (Natural Science Edition),2015.
18. Artesunate inhibe el crecimiento e induce apoptosis de células de cáncer gástrico humano mediante la regulación a la baja de COX-2. Pin Zhang, Hesheng Luo et al. [PMID: 25945055]
19. Efecto bifásico de la aspirina sobre la apoptosis de células endoteliales vasculares bovinas y su mecanismo molecular. Qing-quan Chen, Wen-lan Liu et al. [PMID: 17302997]
20. Dos análogos de aspirina novedosos muestran citotoxicidad selectiva en células de leucemia linfocítica crónica primaria que está asociada con la inhibición dual de Rel A y COX‐2. C. J. Pepper, et al. [PMID: 21645153]
21. Yang Jianlin, Han Yu, Zhou Yongqin. El papel de la familia Bcl-2 en la aspirina inducida apoptosis de células de cáncer pulmonar pequeño humano A549 [J]. Guangdong Medical Journal,2010.
22. Zhang Linxi, Jinchunting, Li Yuzhen et al. Inhibidores de COX-2 (aspirina) inhiben el crecimiento de células de carcinoma esofágico humano e inducen apoptosis in vitro [J]. Tumor,2007.
23. Yi Duo, Li Xiaofeng, Zhao Xiaomeng et al. La aspirina induce apoptosis en células tumorales germinales malignas de testículo humano NTera-2 [J]. Journal of Biochemistry and Molecular Biology of China,2012.
24. Xu Hong, An Cuiping, Chen Ruimin. El efecto de la aspirina sobre la apoptosis celular del cáncer de ovario humano y expresión de ARNm del gen Bcl-2/bax [J]. Hebei Medical Journal,2009.
25. Li Ming, Tan Shiyun. Efectos y mecanismo de la aspirina sobre proliferación y apoptosis de células LoVo de cáncer colorectal [J]. Journal of Medical Research,2014.
26. Zhou Ren, Zhang Longzhou, Wang Ruizhi. Efectos del celecoxib sobre proliferación celular, apoptosis y expresión de factor survivina en células de glioma U251 humanas [J]. Cancer,2010.
27. Expresión de Cyclin D1 y el Efecto Inhibitorio del Celecoxib sobre el Crecimiento del Tumor Ovariano In Vivo. Wei Li et al. [PMID: 21152316]
28. Li Weizhong, Wang Xiaoyan, Huo Qiuju. El efecto del celecoxib sobre la expresión de survivina e inducción de apoptosis en células de carcinoma escamocelular de lengua humano Tca8113 [J]. Guangdong Medical Journal,2010.
29.Inhibidor de Ciclooxigenasa-2, Celecoxib, Inhibe la Proliferación de Células Leiomioma a través de la Vía del Factor Nuclear κB. Seung-Bin Park et al. [PMID: 25001017]
30. Fan Hong, Cheng Yuandong, Sun Zhe et al. Efectos del celecoxib sobre proliferación, apoptosis y expresión de factor de supervivencia en líneas celulares de linfoma humano Raji [J]. Chinese Journal of Gerontology,,2010.
31. Quimioresistencia en cáncer de ovario humano: el papel de los reguladores apoptóticos. Michael Fraser, Brendan Leung et al. [PMID: 14609433]
32. Una Mutación Inducida Experimentalmente en el Dominio UBA de p62 Cambia la Sensibilidad al Cisplatino mediante la Up-Regulación de la Localización HK2 en las Mitocondrias y Aumento de la Mitofagia en Células de Cáncer de Ovario A2780. Sihang Yu et al. [PMID: 33924293]
33. Efecto del Dicycloplatin, un Fármaco Quimioterapéutico Platino Novel, sobre Inhibición del Crecimiento Celular e Inducción de Apoptosis Celular. Guang-quan Li et al. [PMID: 23152837]