Acetil-Histona

La acetilación de lisina es una modificación postraduccional reversible que juega un papel crucial en la regulación de la función proteica, la estructura de la cromatina y la expresión génica[1]. Muchos coactivadores transcripcionales poseen actividad intrínseca de acetiltransferasa, mientras que los corepresores transcripcionales se asocian con actividad desacetilasadora[2]. En respuesta a las vías de señalización, complejos de acetilación (como CBP/p300 y PCAF) o complejos desacetilación (como Sin3, NuRD, NCoR y SMRT) se ensamblan para unirse a factores transcripcionales (TFs) unidos al ADN.

La acetilación de histonas realizada por la acetiltransferasa de histona (HAT) se asocia con la activación transcripcional, mientras que la desacetilación de histonas realizada por la desacetilasadora de histona (HDAC) está relacionada con la represión transcripcional[3]. La acetilación de histonas promueve la transcripción remodelando la estructura de cromatina de alto orden, reduciendo la interacción entre las histonas y el ADN, y proporcionando sitios de unión para complejos de activación transcripcional, que incluyen proteínas que contienen dominios bromo que pueden unirse a lisina acetilada. La desacetilación de histonas inhibe la transcripción mediante mecanismos opuestos, incluido el ensamblaje de estructuras de cromatina de alto orden y la exclusión de complejos de activación transcripcional que contienen dominios bromo[4]. Una baja acetilación de histona es una característica distintiva del silenciamiento de la heterocromatina. Cada vez más, la acetilación específica en sitios de proteínas no histónicas se ha demostrado que regula su actividad, localización, interacciones específicas y estabilidad/degradación.

Notablemente, los avances recientes en técnicas de espectrometría de masas han permitido un mapeo de alta resolución de la mayoría de los sitios de acetilación en el proteoma. Estos estudios revelan que el "acetiloma" incluye casi 3600 sitios de acetilación en aproximadamente 1750 proteínas, indicando que la modificación por acetilación es una de las modificaciones químicas más abundantes en la naturaleza. De hecho, esta marca puede afectar la actividad de las proteínas en diversos procesos fisiológicos, incluida la remodelación de la cromatina, el ciclo celular, el splicing, el transporte nuclear, la biología mitocondrial y la nucleación de actina. En términos de organismos, la acetilación juega roles cruciales en la inmunidad, los ritmos circadianos y la formación de memoria. La acetilación proteica es un objetivo prometedor para el diseño de nuevos fármacos para muchas enfermedades[5,6].

Representación esquemática del proceso de acetilación y desacetilación de histonas. La acetilación de residuos de lisina (K) en la proteína histona sustrato es realizada por acetiltransferasas de histonas (HAT). Estas enzimas son los llamados "escritores" capaces de añadir grupos acetilo principalmente en las colas de las histonas. En la reacción de acetilación, el acetil coenzima A (aquí Ac-CoA) se convierte en coenzima A (CoA). Subsequentemente, las histonas acetiladas impactan la estructura de la cromatina, haciéndola abierta y, como consecuencia, activando la expresión génica. El proceso es reversible debido a la acción de desacetilasas de histonas (HDAC), los "borradores" que eliminan el grupo acetilo de las colas de las histonas. Esta reacción libera acetato como subproducto. La cromatina permanece en su forma condensada, inactiva (cerrada). Esto bloquea la maquinaria transcripcional para acceder a las regiones promotoras de los genes y, a su vez, reprime la expresión génica. Creado con Biorender.com.

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